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Cowden-Syndrom
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Information zur Molekulargenetischen Diagnostik
Cowden-Syndrom (MIM-Nr. 158350)
Beim Cowden-Syndrom handelt es um ein seltenes autosomal dominant erbliches Syndrom, das durch das Auftreten multipler Hamartome sowie eine Prädisposition für maligne Tumoren gekennzeichnet ist.
Pathognomonische mukokutane Veränderungen sind faziale Trichilemmome, orale Papillomatose und akrale Keratosen. Zu den diagnostischen Hauptkriterien zählen Schilddrüsen-, Mamma- und Endometriumkarzinome, das dysplastische Gangliozytom des Kleinhirns (Lhermitte-Duclos-Erkrankung, MIM-Nr. 158350) sowie eine Makrozephalie. Pilarski und Eng (2004) stellten die in der Tabelle aufgeführten pathognomonischen Veränderungen, einschließlich die Haupt- und Nebenkriterien zur Diagnose eines Cowden-Syndroms zusammen:
Diagnostische Kriterien des Cowden-Syndroms
Pathognomonische Kriterien
Hauptkriterien
Nebenkriterien
Faziale Trichilemmome
Akrale Keratosen
Papillomatose der Haut und Schleimhaut
Akrale Keratosen
Papillomatose der Haut und Schleimhaut
Mammakarzinom
Schilddrüsenkarzinom
Makrozephalle
Lhermitte-Duclos-Erkrankung
Endometriumkarzinom
Schilddrüsenkarzinom
Makrozephalle
Lhermitte-Duclos-Erkrankung
Endometriumkarzinom
Andere Schilddrüsenveränderungen
Mentale Retardierung (IQ ≤ 75)
Hamatöse intestinale Polypen
Lipome
Fibrome
Malformationen und Tumoren des Urgenitaltraktes
Mentale Retardierung (IQ ≤ 75)
Hamatöse intestinale Polypen
Lipome
Fibrome
Malformationen und Tumoren des Urgenitaltraktes
Die Diagnose eines Cowden-Syndroms kann gestellt werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:
1.
Pathogenomische mukokutane Läsionen allein, bei ≥ 6 fazialen Papeln (≥ 3 Trichilemmome) oder kutanen Papeln mit oraler mukokutaner Papillomatose oder oraler mukotaner Papillomatose und akraler Keratosen, oder ≥6 palmopantare Keratosen
2.
2 Hauptkriterien, davon eines entweder Makrozephalie oder Lhermitte-Duclos-Erkrankung
3.
1 Haupt- und 3 Nebenkriterien
4.
4 Nebenkriterien
Bei positiver Familienanamnese kann die Diagnose bei folgenden Kriterien gestellt werden:
1.
Pathognomische mukokutane Läsionen
2.
1 belibieges Hauptkriterium
3.
2 Nebenkriterien
Demnach kann die Diagnose klinisch gestellt werden, wenn entweder 1 pathognomonische Hautveränderung, 2 Hauptkriterien (davon eines entweder Makrozephalie oder Lhermitte-Duclos-Erkrankung), 1 Haupt- und 3 Nebenkriterien oder 4 Nebenkriterien erfüllt sind. Bei positiver Familienanamnese genügt für die Diagnosestellung das Vorliegen einer pathognomonischen mukokutanen Läsion, eines Haupt- oder zweier Nebenkriterien.
Verwandte Syndrome, bei denen PTEN-Keimbahnmutationen gefunden werden, sind das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrome (MIM-Nr. 153480) und das Proteus-ähnliche Syndrom (MIM-Nr. 176920). Alle 3 Syndrome werden daher auch unter dem Begriff PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom zusammengefasst.
PTEN (MIM-Nr. 601728)
Ursächlich für das Cowden-Syndrom sind Keimbahnmutationen im PTEN-Tumorsuppressorgen (10q23.31), die sich bei ca. 80% der Patienten nachweisen lassen. PTEN ("phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10") kodiert für eine Protein- und Lipidphosphatase, welche bei der Regulation zahlreicher für die Zelle lebenswichtiger Funktionen u.a. Glukosestoffwechsel, Zellzyklusregulation und Apoptose, eine Rolle spielt. Die Mutationen sind über die gesamte kodierende Region verteilt, wobei allerdings die Exone 5, 7 und 8 bevorzugt betroffen sind. Ungefähr 40% der PTEN-Keimbahnmutationen liegen im Exon 5 vor, das für die funktionell wichtige Phosphatasedomäne kodiert. Zudem sind Keimbahnmutationen im PTEN-Promoter bekannt. Genotyp-Phänotyp Korrelationen zeigen, dass Mutationen im Exon 5 mit einer schwereren klinischen Ausprägung des Cowden-Syndroms assoziiert sind.
Untersuchungsmethode
Nach DNA-Präparation werden die kodierenden Exone des PTEN-Gens einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der Promotorregion mittels PCR amplifiziert und anschließend direkt sequenziert. Die Mutationssuche erfolgt durch direkte DNA-Sequenzanalyse der Amplifikationsprodukte. Der Ausschluss einer größeren Deletion bzw. Duplikation erfolgt mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).
Benötigtes Material
5 - 10 ml EDTA-Blut
Benötigte Unterlagen
vollständig ausgefülltes Anforderungsformular (inkl. Einwilligung nach GenDG, klinischer Angaben, Familienanamnese)
Versandart
ungekühlt per Post im wattierten Umschlag
Untersuchungsdauer
nach Materialeingang ca. 6 Wochen
Kostenträger
Gesetzliche Krankenkasse
Die molekulargenetische Labordiagnostik inkl. Humangenetischer Befundbericht wird bei Indikation von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen und unterliegt nicht dem Laborbudget des überweisenden Arztes. Die ambulante Abrechnung erfolgt mit einem Überweisungsschein (Muster 10). Bitte vermerken Sie auf der Überweisung im dafür vorgesehenen Feld (oben rechts) die Ausnahmeziffer 32010 (siehe auch „Informationen zum neuen Überweisungsschein“).
Privat
Die Kosten für die komplette Sequenzierung in beiden Richtungen inkl. DNA-Präparierung und Humangenetischer Befundbericht werden bei Indikation in der Regel von den Privaten Krankenkassen übernommen. Wir empfehlen dennoch, sich im Vorhinein die Kostenübernahme bestätigen zu lassen. Wir senden Ihnen dazu auf Nachfrage gerne einen Kostenvoranschlag für die geplante molekulargenetische Analyse zu.
Anschrift:
Zentrum für Humangenetik
Im Universitätsklinikum (Bau D3)
Franz‑Josef‑Strauß‑Allee 11
93053 Regensburg
Deutschland
Im Universitätsklinikum (Bau D3)
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93053 Regensburg
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Kontakt:
Für weitere Fragen stehen wir gerne zur Verfügung
Dr. rer. nat. Helmut Roth,
Laborleiter Diagnostik
Laborleiter Diagnostik
Telefon: 0941‑944‑5410
Literatur
J. Reifenberger: Hereditäre Tumorsyndrome, Kutane Manifestationen und molekulare Pathogenese am Beispiel des Gorlin- und Cowden-Syndroms. Hautarzt 2004; 55:942-951
R Pilarski and C Eng: Will the real Cowden syndrome please stand up (again)? Expanding mutational and clinical spectra of the PTEN hamartoma tumour syndrome. Journal of Medical Genetics 2004; 41:323-326
Zentrum für Humangenetik Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11 • 93053 Regensburg
Version vom 31.08.2011