Muskeldystrophien infolge gestörter O-Glycosylierung von Alpha-Dystroglycan

Das langjährige Interesse des Hehr-Labors an neuronalen Migrationsstörungen beinhaltet auch eine Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Formen der Pflasterstein-Lissenzephalie infolge gestörter O-Glykosylierung von Alpha-Dystroglycan. Betroffene Patienten entwickeln früh therapierefraktäre Anfälle und weisen typischerweise zusätzlich eine congenitale oder seltener Gliedergürtel-Muskeldystrophie auf mit hohen CK-Werten. Assoziierte weitere Aufälligkeiten sind Augenfehlbildungen. Die schwerste klinische Manifestation als Walker-Warburg-Syndrom wird heute üblicherweise bereits intrauterin sonographisch festgestellt aufgrund des typischen schweren Hydrozephalus kombiniert mit einer Agenesie/ Hypoplasie des Corpus callosum und Hypoplasie von Kleinhirn, Hirnstammm und Brücke mit charakteristischer Hakenkonfiguration. Die cortikalen Fehlbildungen imponieren im cMRT nicht selten wie eine Polymikrogyrie und sind mitunter schwierig zu erkennen aufgrund des ausgeprägten Hydrozephalus.

Weniger schwere klinische Manifestationen werden in der frühen Kindheit diagnostiziert als Muscle-Eye-Brain-Erkrankung mit früher und schwerer Entwicklungsverzögerung.

Mildere Manifestationen als Gliedergürtel-Muskeldystrophie entwickeln sich dagegen nach zunächst normaler frühkindlicher Entwicklung erst nach dem 6. Lebensmonat oder sogar erst in der Adoleszenz oder im Erwachsenenalter und weisen variabel ebenfalls zusätzlich zumeist mildere Fehlbildungen von ZNS und Augen und/oder cognitive Defizite auf.

Für weitere Fragen hierzu erreichen Sie uns auch direkt in unserem Labor unter: 0941-586133-11 oder 586133-0

In unseren akkreditierten Labor und als Kooperationspartner des Muskelzentrums am ZSER unseres Universitätsklinikums bieten wir Ihnen:

  • Mitbeurteilung der klinischen Daten Ihres Patienten und des zerebralen MRT zur Erarbeitung einer individuellen Strategie der genetischen Abklärung;
  • diagnostische prä- und postnatale Molekulargenetik mit Sanger-Sequenzierung und MLPA
  • Next Generation Sequenzierung mit einem spezifischen NGS-Panel für cortikale Fehlbildungen incl. Erkrankungen infolge gestörter O-Glykosylierung
  • Testung auf Anlageträgerschaft für bekannte Mutationen in der Familie postnatal und auch pränatal

Alle aufgefundenen genetischen Veränderungen werden in unserem Labor standardisiert ausgewertet incl. einem Abgleich gegen das humane Referenzgenom hg19, öffentlich zugängliche und unsere laboreigene Mutationsdatenbank sowie in silico Berechnung möglicher funktioneller Auswirkungen mit verschiedenen Algorithmen. Alle Informationen werden in einem individuellen humangenetischen Gutachten unter Berücksichtigung der mitgeteilten klinischen Daten bewertet und mitgeteilt.

Für Patienten aus unserer Region bieten wir selbstverständlich ergänzend auch eine genetische Beratung vor und nach genetischer Testung an. Terminvereinbarung unter 0941-9445410. 

Erkrankung Erkrankung
OMIM
Gen Gen
OMIM
Lokalisation
Gliedergürtelmuskeldystrophien 609308      
Panel Neuronale Migrationsstörungen (107 Gene assoziert mit Lissenzephalie, Double cortex, Mikrozephalie, PMG)NM pdf
Gliedergürtelmuskeldystrophie LGMD2I (MDDGC5) (+MLPA, Koppl) 607155 FKRP NM 606596 19q13.32
Gliedergürtelmuskeldystrophie LGMD2K (MDDGC1) (+MLPA, Koppl) 609308 POMT1 NM 607423 9q34.13
Gliedergürtelmuskeldystrophie LGMD2M (MDDGC4) (+MLPA, Koppl) 611588 FKTN HPE, NM 607440 9q31.2
Gliedergürtelmuskeldystrophie LGMD2N (MDDGC2) (+MLPA, Koppl) 613158 POMT2 NM 607439 14q24.3
Gliedergürtelmuskeldystrophie LGMD20 (MDDGC3) (+MLPA, Koppl) 613157 POMGNT1 NM 606822 1p34.1
Gliedergürtelmuskeldystrophie LGMD2P (MDDGC9) 613818 DAG1 NM 128239 3p21.31
Kongenitale Muskeldystrophien incl. WWS / MEB 236670      
Panel Neuronale Migrationsstörungen (107 Gene assoziert mit Lissenzephalie, Double cortex, Mikrozephalie, PMG)NM pdf
POMT1-assoziiert (+MLPA, Koppl) 236670
613155
POMT1 NM 607423 9q34.13
POMT2-assoziiert (+MLPA, Koppl) 613150
613156
POMT2 NM 607439 14q24.3
POMGnT1-assoziiert (+MLPA, Koppl) 253280
613151
POMGNT1 NM 606822 1p34.1
FKRP-assoziiert (+MLPA, Koppl) 613153
606612
FKRP NM 606596 19q13.32
FKTN-assoziiert (incl. 3kb-Founderinsertion) (+MLPA, Koppl) 253800
613152
FKTN HPE, NM 607440 9q31.2
LARGE-assoziert (+MLPA, Koppl) 613154
608840
LARGE NM 603590 22q12.3
IPSD-assoziiert (+Koppl) 614643 ISPD NM 614631 7p21.2
GTDC2-assoziiert (+Koppl) 614830 GTDC2 NM 614828 3p22.2
TMEM5-assoziiert (+Koppl) 615041 TMEM5 NM 605862 12q14.2
B3GNT1-assoziiert (+Koppl) 615287 B3GNT1 NM 605517 11q13.2
COL4A1-assoziiert (+Koppl) COL4A1 NM 120130 13q34
RELN-assoziiert (nur Koppl + NM) 257320 RELN NM 600514 7q22.1

Publikationen unserer Gruppe zum Thema

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Czeschik JC, Hehr U, Hartmann B, Lüdecke HJ, Rosenbaum T, Schweiger B, Wieczorek D. 160 kb deletion in ISPD unmasking a recessive mutation in a patient with Walker-Warburg syndrome. Eur J Med Genet. 2013 Oct 10. doi:pii: S1769-7212(13)00226-7.

Geis T, Marquard K, Rödl T, Reihle C, Schirmer S, von Kalle T, Bornemann A, Hehr U, Blankenburg M. Homozygous dystroglycan mutation associated with a novel muscle-eye-brain disease-like phenotype with multicystic leucodystrophy. Neurogenetics. 2013 Sep 20. [Epub ahead of print]

Lommel M, Cirak S, Willer T, Hermann R, Uyanik G, van Bokhoven H, Körner C, Voit T, Barić I, Hehr U, Strahl S. Correlation of enzyme activity and clinical phenotype in POMT1-associated dystroglycanopathies. Neurology. 2010 Jan 12;74(2):157-64.

Judas M, Sedmak G, Rados M, Sarnavka V, Fumić K, Willer T, Gross C, Hehr U, Strahl S, Cuk M, Barić I. POMT1-associated walker-warburg syndrome: a disorder of dendritic development of neocortical neurons. Neuropediatrics. 2009 Feb;40(1):6-14.

Hehr U, Uyanik G, Gross C, Walter MC, Bohring A, Cohen M, Oehl-Jaschkowitz B, Bird LM, Shamdeen GM, Bogdahn U, Schuierer G, Topaloglu H, Aigner L, Lochmüller H, Winkler J. Novel POMGnT1 mutations define broader phenotypic spectrum of muscle-eye-brain disease. Neurogenetics. 2007 Nov;8(4):279-88.

Yis U, Uyanik G, Kurul S, Dirik E, Ozer E, Gross C, Hehr U. A case of Walker-Warburg syndrome resulting from a homozygous POMT1 mutation. Eur J Paediatr Neurol. 2007 Jan;11(1):46-9.

Haliloglu G, Gross C, Senbil N, Talim B, Hehr U, Uyanik G, Winkler J, Topaloglu H. Clinical spectrum of muscle-eye-brain disease: from the typical presentation to severe autistic features. Acta Myol. 2004 Dec;23(3):137-9.

Balci B, Uyanik G, Dincer P, Gross C, Willer T, Talim B, Haliloglu G, Kale G, Hehr U, Winkler J, Topaloğlu H. An autosomal recessive limb girdle muscular dystrophy (LGMD2) with mild mental retardation is allelic to Walker-Warburg syndrome (WWS) caused by a mutation in the POMT1 gene. Neuromuscul Disord. 2005 Apr;15(4):271-5.

Meyer S, Struffert T, Uyanik G, Oehl-Jaschkowitz B, Hehr U, Shamdeen MG. [Congenital muscular dystrophies: muscle-eye-brain disease]. Klin Padiatr. 2005 Mar-Apr;217(2):68-9. German.