Hirnfehlbildungen

Ein Schwerpunkt des Hehr-Labors seit mehr als 20 Jahren sind genetische Faktoren, die die Hirnentwicklung regulieren. Speziell interessieren uns die Pathogenese und die Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Holoprosenzephalie sowie bei Fehlbildungen der Hirnrinde (neuronale Migrationsstörungen) incl. klassischer Lissenzephalie und Pflasterstein-Lissenzephalie, Periventrikuläre noduläre Heterotopien, Double Cortex/Subcortikale Bandheterotopie und Polymikrogyrie. Ihre Fragen rund um die genetische Diagnostik von Hirnfehlbildungen vor oder nach der Geburt bearbeiten wir gern mit Ihnen im Rahmen unseres Zentrum für angeborene Hirnfehbildungen am Zentrum für Seltene Erkrankungen ZSER Regensburg

Für weitere Fragen hierzu erreichen Sie uns auch direkt in unserem Labor unter: 0941-586133-11 oder 586133-0.

In unserem akkreditierten Labor bieten wir Ihnen:

  • Mitbeurteilung der klinischen Daten Ihres Patienten und des zerebralen MRT zur Erarbeitung einer individuellen Strategie der genetischen Abklärung;
  • diagnostische prä- und postnatale Molekulargenetik mit Sanger-Sequenzierung und MLPA;
  • Next Generation Sequenzierung mit einem spezifischen NGS-Panel für unterschiedliche Hirnfehlbildungen;
  • Testung auf Anlageträgerschaft für bekannte Mutationen in der Familie postnatal und auch pränatal.

Alle aufgefundenen genetischen Veränderungen werden in unserem Labor standardisiert ausgewertet incl. einem Abgleich gegen das humane Referenzgenom hg19, öffentlich zugängliche und unsere laboreigene Mutationsdatenbank sowie in silico Berechnung möglicher funktioneller Auswirkungen mit verschiedenen Algorithmen. Alle Informationen werden in einem individuellen humangenetischen Gutachten unter Berücksichtigung der mitgeteilten klinischen Daten und des cMRT bewertet und mitgeteilt.

Für Patienten aus unserer Region bieten wir selbstverständlich ergänzend auch eine genetische Beratung vor und nach genetischer Testung an.

In unserem Labor bieten wir eine Panel- sowie Sanger-Sequenzierung und MLPA(+MLPA) für folgende Erkrankungen an:

Aktuelle klinische Studien an unserem Zentrum zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation

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Aktuell führen wir an unserem Zentrum in Kooperation mit dem Verein Liss e.V. zwei Studien durch zur weiteren Aufklärung von Langzeitverlauf, Lebensqualität und Genotyp-Phänotyp-Korrelation sowie genspezifischen Effekten medikamentöser und suppportiver Therapiekonzepte bei Patienten mit nachgewiesenen Mutationen durch:

1. Patienten mit klassischer Lissenzephalie und Mutationen in den Genen LIS1/PAFAH1B1, DCX, TUBA1A and ARX

Projektleitung: Dr. med. Saskia Herbst
  saskia.herbst@klinik.uni-regensburg.de

Positives Votum der Ethik-Kommission des Universitätsklinikums Regensburg liegt vor

 

2. Erwachsene Patienten mit DCX-assoziiertem Double cortex

Projektleitung: PD Dr. med. Burkhard Kaspert
  burkhard.kasper@klinik.uni-erlangen.de

Positives Votum der Ethik-Kommission des Universitätsklinikums Regensburg liegt vor

 

Ein drittes Projekt ist derzeit in Vorbereitung für Patienten mit congenitaler oder Gliedergürtelmuskeldstrophie infolge gestörter O-Glykosylierung mit oder ohne Hirnfehlbildungen

Projektleitung: Dr. med. Tobias Geis
  tobias.geis@barmherzige-regensburg.de

Publikationen unserer Gruppe zum Thema

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Czeschik JC, Hehr U, Hartmann B, Lüdecke HJ, Rosenbaum T, Schweiger B, Wieczorek D. 160 kb deletion in ISPD unmasking a recessive mutation in a patient with Walker-Warburg syndrome. Eur J Med Genet. 2013 Oct 10. doi:pii: S1769-7212(13)00226-7.

Geis T, Marquard K, Rödl T, Reihle C, Schirmer S, von Kalle T, Bornemann A, Hehr U, Blankenburg M. Homozygous dystroglycan mutation associated with a novel muscle-eye-brain disease-like phenotype with multicystic leucodystrophy. Neurogenetics. 2013 Sep 20.

Kasper BS, Kurzbuch K, Chang BS, Pauli E, Hamer HM, Winkler J, Hehr U. Paternal inheritance of classic X-linked bilateral periventricular nodular heterotopia. Am J Med Genet A. 2013 Jun;161(6):1323-8. doi: 10.1002/ajmg.a.35917.

Two-hit mechanism in cerebral cavernous malformation? A case of monozygotic twins with a CCM1/KRIT1 germline mutation. Dammann P, Hehr U, Weidensee S, Zhu Y, Gerlach R, Sure U. Neurosurg Rev. 2013 Jul;36(3):483-6.

Cushion TD, Dobyns WB, Mullins JG, Stoodley N, Chung SK, Fry AE, Hehr U, Gunny R, Aylsworth AS, Prabhakar P, Uyanik G, Rankin J, Rees MI, Pilz DT. Overlapping cortical malformations and mutations in TUBB2B and TUBA1A. Brain. 2013 Feb;136(Pt 2):536-48.

Uyanik G, Hehr U Angeborene Hirnfehlbildungen und geistige Behinderung Medizinische Genetik 04/2012; 21(2):217-223

Solomon BD, Bear KA, Wyllie A, Keaton AA, Dubourg C, David V, Mercier S, Odent S, Hehr U, Paulussen A, Clegg NJ, Delgado MR, Bale SJ, Lacbawan F, Ardinger HH, Aylsworth AS, Bhengu NL, Braddock S, Brookhyser K, Burton B, Gaspar H, Grix A, Horovitz D, Kanetzke E, Kayserili H, Lev D, Nikkel SM, Norton M, Roberts R, Saal H, Schaefer GB, Schneider A, Smith EK, Sowry E, Spence MA, Shalev SA, Steiner CE, Thompson EM, Winder TL, Balog JZ, Hadley DW, Zhou N, Pineda-Alvarez DE, Roessler E, Muenke M. Genotypic and phenotypic analysis of 396 individuals with mutations in Sonic Hedgehog. J Med Genet. 2012 Jul;49(7):473-9.

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Ekici AB, Hilfinger D, Jatzwauk M, Thiel CT, Wenzel D, Lorenz I, Boltshauser E, Goecke TW, Staatz G, Morris-Rosendahl DJ, Sticht H, Hehr U, Reis A, Rauch A. Disturbed Wnt Signalling due to a Mutation in CCDC88C Causes an Autosomal Recessive Non-Syndromic Hydrocephalus with Medial Diverticulum. Mol Syndromol. 2010 Sep;1(3):99-112.

Yis U, Uyanik G, Heck PB, Smitka M, Nobel H, Ebinger F, Dirik E, Feng L, Kurul SH, Brocke K, Unalp A, Özer E, Cakmakci H, Sewry C, Cirak S, Muntoni F, Hehr U, Morris-Rosendahl DJ. Fukutin mutations in non-Japanese patients with congenital muscular dystrophy: less severe mutations predominate in patients with a non-Walker-Warburg phenotype. Neuromuscul Disord. 2011 Jan;21(1):20-30.

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2007 Oct 19 [updated 2011 Mar 24].

Hehr U, Pineda-Alvarez DE, Uyanik G, Hu P, Zhou N, Hehr A, Schell-Apacik C, Altus C, Daumer-Haas C, Meiner A, Steuernagel P, Roessler E, Winkler J, Muenke M. Heterozygous mutations in SIX3 and SHH are associated with schizencephaly and further expand the clinical spectrum of holoprosencephaly. Hum Genet. 2010 Mar;127(5):555-61.

Lommel M, Cirak S, Willer T, Hermann R, Uyanik G, van Bokhoven H, Körner C, Voit T, Barić I, Hehr U, Strahl S. Correlation of enzyme activity and clinical phenotype in POMT1-associated dystroglycanopathies. Neurology. 2010 Jan 12;74(2):157-64.

Rudnik-Schöneborn S, Hehr U, von Kalle T, Bornemann A, Winkler J, Zerres K. Andermann syndrome can be a phenocopy of hereditary motor and sensory neuropathy--report of a discordant sibship with a compound heterozygous mutation of the KCC3 gene. Neuropediatrics. 2009 Jun;40(3):129-33.

Solomon BD, Lacbawan F, Mercier S, Clegg NJ, Delgado MR, Rosenbaum K, Dubourg C, David V, Olney AH, Wehner LE, Hehr U, Bale S, Paulussen A, Smeets HJ, Hardisty E, Tylki-Szymanska A, Pronicka E, Clemens M, McPherson E, Hennekam RC, Hahn J, Stashinko E, Levey E, Wieczorek D, Roeder E, Schell-Apacik CC, Booth CW, Thomas RL, Kenwrick S, Cummings DA, Bous SM, Keaton A, Balog JZ, Hadley D, Zhou N, Long R, Vélez JI, Pineda-Alvarez DE, Odent S, Roessler E, Muenke M. Mutations in ZIC2 in human holoprosencephaly: description of a novel ZIC2 specific phenotype and comprehensive analysis of 157 individuals. J Med Genet. 2010 Aug;47(8):513-24.

Uyanik G, Hehr U Congenital brain malformations and mental retardationMedizinische Genetik - Med Genet. 01/2009; 21(2):217-223.

Judas M, Sedmak G, Rados M, Sarnavka V, Fumić K, Willer T, Gross C, Hehr U, Strahl S, Cuk M, Barić I. POMT1-associated walker-warburg syndrome: a disorder of dendritic development of neocortical neurons. Neuropediatrics. 2009 Feb;40(1):6-14.

Roessler E, El-Jaick KB, Dubourg C, Vélez JI, Solomon BD, Pineda-Alvarez DE, Lacbawan F, Zhou N, Ouspenskaia M, Paulussen A, Smeets HJ, Hehr U, Bendavid C, Bale S, Odent S, David V, Muenke M. The mutational spectrum of holoprosencephaly-associated changes within the SHH gene in humans predicts loss-of-function through either key structural alterations of the ligand or its altered synthesis. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E921-35.

Schell-Apacik CC, Ertl-Wagner B, Panzel A, Klausener K, Rausch G, Muenke M, von Voss H, Hehr U. Maternally inherited heterozygous sequence change in the sonic hedgehog gene in a male patient with bilateral closed-lip schizencephaly and partial absence of the corpus callosum. Am J Med Genet A. 2009 Jul;149A(7):1592-4.

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Lacbawan F, Solomon BD, Roessler E, El-Jaick K, Domené S, Vélez JI, Zhou N, Hadley D, Balog JZ, Long R, Fryer A, Smith W, Omar S, McLean SD, Clarkson K, Lichty A, Clegg NJ, Delgado MR, Levey E, Stashinko E, Potocki L, Vanallen MI, Clayton-Smith J, Donnai D, Bianchi DW, Juliusson PB, Njølstad PR, Brunner HG, Carey JC, Hehr U, Müsebeck J, Wieacker PF, Postra A, Hennekam RC, van den Boogaard MJ, van Haeringen A, Paulussen A, Herbergs J, Schrander-Stumpel CT, Janecke AR, Chitayat D, Hahn J, McDonald-McGinn DM, Zackai EH, Dobyns WB, Muenke M. Clinical spectrum of SIX3-associated mutations in holoprosencephaly: correlation between genotype, phenotype and function. J Med Genet. 2009 Jun;46(6):389-98.

Roessler E, Lacbawan F, Dubourg C, Paulussen A, Herbergs J, Hehr U, Bendavid C, Zhou N, Ouspenskaia M, Bale S, Odent S, David V, Muenke M. The full spectrum of holoprosencephaly-associated mutations within the ZIC2 gene in humans predicts loss-of-function as the predominant disease mechanism. Hum Mutat. 2009 Apr;30(4):E541-54.

Hehr U, Uyanik G, Gross C, Walter MC, Bohring A, Cohen M, Oehl-Jaschkowitz B, Bird LM, Shamdeen GM, Bogdahn U, Schuierer G, Topaloglu H, Aigner L, Lochmüller H, Winkler J. Novel POMGnT1 mutations define broader phenotypic spectrum of muscle-eye-brain disease. Neurogenetics. 2007 Nov;8(4):279-88.

Uyanik G, Morris-Rosendahl DJ, Stiegler J, Klapecki J, Gross C, Berman Y, Martin P, Dey L, Spranger S, Korenke GC, Schreyer I, Hertzberg C, Neumann TE, Burkart P, Spaich C, Meng M, Holthausen H, Adès L, Seidel J, Mangold E, Buyse G, Meinecke P, Schara U, Zeschnigk C, Muller D, Helland G, Schulze B, Wright ML, Kortge-Jung S, Hehr A, Bogdahn U, Schuierer G, Kohlhase J, Aigner L, Wolff G, Hehr U, Winkler J. Location and type of mutation in the LIS1 gene do not predict phenotypic severity. Neurology. 2007 Jul 31;69(5):442-7.

Yis U, Uyanik G, Kurul S, Dirik E, Ozer E, Gross C, Hehr U. A case of Walker-Warburg syndrome resulting from a homozygous POMT1 mutation. Eur J Paediatr Neurol. 2007 Jan;11(1):46-9.

Uyanik G, Elcioglu N, Penzien J, Gross C, Yilmaz Y, Olmez A, Demir E, Wahl D, Scheglmann K, Winner B, Bogdahn U, Topaloglu H, Hehr U, Winkler J. Novel truncating and missense mutations of the KCC3 gene associated with Andermann syndrome. Neurology. 2006 Apr 11;66(7):1044-8. Erratum in: Neurology. 2006 Oct 24;67(8):1528.

Hehr U, Hehr A, Uyanik G, Phelan E, Winkler J, Reardon W. A filamin A splice mutation resulting in a syndrome of facial dysmorphism, periventricular nodular heterotopia, and severe constipation reminiscent of cerebro-fronto-facial syndrome. J Med Genet. 2006 Jun;43(6):541-4. Epub 2005 Nov 18.

Haliloglu G, Gross C, Senbil N, Talim B, Hehr U, Uyanik G, Winkler J, Topaloglu H. Clinical spectrum of muscle-eye-brain disease: from the typical presentation to severe autistic features. Acta Myol. 2004 Dec;23(3):137-9.

Balci B, Uyanik G, Dincer P, Gross C, Willer T, Talim B, Haliloglu G, Kale G, Hehr U, Winkler J, Topaloğlu H. An autosomal recessive limb girdle muscular dystrophy (LGMD2) with mild mental retardation is allelic to Walker-Warburg syndrome (WWS) caused by a mutation in the POMT1 gene. Neuromuscul Disord. 2005 Apr;15(4):271-5.

Meyer S, Struffert T, Uyanik G, Oehl-Jaschkowitz B, Hehr U, Shamdeen MG. [Congenital muscular dystrophies: muscle-eye-brain disease]. Klin Padiatr. 2005 Mar-Apr;217(2):68-9. German. 

Wohlrab G, Uyanik G, Gross C, Hehr U, Winkler J, Schmitt B, Boltshauser E. Familial West syndrome and dystonia caused by an Aristaless related homeobox gene mutation. Eur J Pediatr. 2005 May;164(5):326-8.

Hahn A, Gross C, Uyanik G, Hehr U, Hügens-Penzel M, Alzen G, Neubauer BA. X-linked lissencephaly with abnormal genitalia associated with renal phosphate wasting. Neuropediatrics. 2004 Jun;35(3):202-5.

Hartmann H, Uyanik G, Gross C, Hehr U, Lücke T, Arslan-Kirchner M, Antosch B, Das AM, Winkler J. Agenesis of the corpus callosum, abnormal genitalia and intractable epilepsy due to a novel familial mutation in the Aristaless-related homeobox gene. Neuropediatrics. 2004 Jun;35(3):157-60.

Hehr U, Gross C, Diebold U, Wahl D, Beudt U, Heidemann P, Hehr A, Mueller D. Wide phenotypic variability in families with holoprosencephaly and a sonic hedgehog mutation. Eur J Pediatr. 2004 Jul;163(7):347-52.

Martin P, Uyanik G, Wiemer-Kruel A, Schneider S, Gross C, Hehr U, Winkler J. Different clinical and morphological phenotypes in monozygotic twins with identical DCX mutation. J Neurol. 2004 Jan;251(1):108-10.

Uyanik G, Aigner L, Martin P, Gross C, Neumann D, Marschner-Schäfer H, Hehr U, Winkler J. ARX mutations in X-linked lissencephaly with abnormal genitalia. Neurology. 2003 Jul 22;61(2):232-5.

Wallis DE, Roessler E, Hehr U, Nanni L, Wiltshire T, Richieri-Costa A, Gillessen-Kaesbach G, Zackai EH, Rommens J, Muenke M. Mutations in the homeodomain of the human SIX3 gene cause holoprosencephaly. Nat Genet. 1999 Jun;22(2):196-8.

Schell U, Wienberg J, Köhler A, Bray-Ward P, Ward DE, Wilson WG, Allen WP, Lebel RR, Sawyer JR, Campbell PL, Aughton DJ, Punnett HH, Lammer EJ, Kao FT, Ward DC, Muenke M. Molecular characterization of breakpoints in patients with holoprosencephaly and definition of the HPE2 critical region 2p21. Hum Mol Genet. 1996 Feb;5(2):223-9.